Un estudio explica por qué el litio no funciona en determinados pacientes con trastorno bipolar
Investigadores del Salk Institute han evidenciado que la disminución de la activación del gen llamado LEF1 es más común en las neuronas de las personas con trastorno bipolar que no responden al litio. El litio se considera el estándar para el tratamiento del trastorno bipolar, pero casi el 70 por ciento de las personas con trastorno bipolar no responden a él. Esto los deja en riesgo de sufrir cambios de humor debilitantes y potencialmente mortales. Este estudio, publicado en la revista científica ‘Molecular Psychiatry’, ha apuntado que el culpable puede estar en la actividad genética, o en la falta de ella.
Este trabajo muestra que la disminución de la activación de un gen llamado LEF1 interrumpe la función neuronal ordinaria y promueve la hiperexcitabilidad en las células cerebrales, un sello distintivo de trastorno bipolar. El trabajo podría resultar en un nuevo objetivo de fármacos para el trastorno bipolar, así como un biomarcador para la falta de respuesta del litio. «Solo un tercio de los pacientes responden al litio con la desaparición de los síntomas. Estábamos interesados en los mecanismos moleculares detrás de la resistencia al litio, lo que bloqueaba el tratamiento con litio en los que no respondían. Encontramos que el LEF1 era deficiente en las neuronas derivadas de los no respondedores. Estábamos entusiasmados al ver que era posible aumentar el LEF1 y sus genes dependientes, convirtiéndolo en una nueva diana para la intervención terapéutica en la trastorno bipolar», señala Renata Santos, coautora principal del estudio.
El estudio se basa en los hallazgos anteriores del equipo, que informaron que las neuronas de las personas con trastorno bipolar que no responden al litio son más grandes, disparan de manera diferente (son más fáciles de estimular, o hiperexcitables), y tienen un mayor flujo de potasio. Entre los sujetos del actual estudio del equipo se incluyeron personas que respondieron al litio, personas que no respondieron y personas sin trastorno bipolar (controles). Utilizando métodos de células madre, los investigadores cultivaron neuronas a partir de las células sanguíneas de los sujetos y compararon la disposición genética y el comportamiento de las neuronas de los tres grupos.
Observaron muchos genes en general, pero el LEF1 se destacó como uno de los más diferentes en los no respondedores. Normalmente, el LEF1 juega un papel decisivo en la función neuronal al emparejarse con otra proteína llamada beta-catenina. El emparejamiento típicamente activa otros genes que regulan el nivel de actividad en la neurona. En las neuronas de control o de respuesta, el litio permite que la beta-catenina se empareje con el LEF1. Pero en las que no responden, el litio es ineficaz porque los niveles de LEF1 son demasiado bajos para que se produzca el emparejamiento, por lo que no hay regulación de la actividad celular.
Cuando el equipo administró ácido valproico, un tratamiento que se usa a menudo para los que no responden, las mediciones mostraron un aumento en los niveles de LEF1 y la activación de los otros genes relevantes. Y cuando el equipo silenció el gen LEF1 en las neuronas de control, encontraron que los genes relacionados no estaban activados. Juntos, estos resultados indican el papel crítico que juega el LEF1 en el control de la hiperexcitabilidad neuronal. «Cuando silenciamos el gen LEF1, las neuronas se volvieron hiperexcitables. Y cuando usamos ácido valproico, la expresión del LEF1 aumentó, y disminuimos la hiperexcitabilidad. Eso demuestra que hay una relación causal, y por eso pensamos que el LEF1 puede ser un posible objetivo de la terapia con medicamentos«, argumenta otro de los responsables del estudio, Shani Stern.
El LEF1 también puede ayudar a los investigadores a desarrollar una prueba de detección de la capacidad de respuesta. Actualmente, los médicos solo pueden determinar si un paciente responde al litio administrando un curso completo de tratamiento, que podría tomar un año. Ahora bien, la actividad atenuada del LEF1 puede ser un indicador de que un paciente no responderá al litio, lo que permite una forma más rápida y eficiente de abordar la terapia.
