Los mismos aspectos de los cambios evolutivos relativamente recientes que nos hacen propensos a los dolores de espalda y a los terceros molares impactados pueden haber generado largos tramos de ADN no codificantes que predisponen a los individuos a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otras enfermedades neuropsiquiátricas.

Un estudio publicado en el American Journal of Human Genetics identifica un conjunto inusualmente largo de repeticiones en tándem que se encuentran solo dentro de la versión humana de un gen que gobierna el transporte de calcio en el cerebro.

“Los cambios en la estructura y secuencia de estas matrices de nucleótidos probablemente contribuyeron a los cambios en la función CACNA1C durante la evolución humana y pueden modular el riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica en las poblaciones humanas modernas”, dice el autor principal del estudio, David Kingsley, profesor de biología del desarrollo en la Universidad de Stanford.

Las dolencias comunes tales como problemas de la parte baja de la espalda, la rodilla y el pie probablemente se deben a la transición a caminar erguido; las muelas del juicio impactadas pueden estar ligadas a las mandíbulas más pequeñas de los humanos y a los cambios recientes en la dieta. Kingsley plantea la hipótesis de que la prevalencia de enfermedades neurológicas en los humanos modernos puede deberse a cambios evolutivos recientes en los genes que controlan el tamaño, la conectividad y la función del cerebro.

Las repeticiones en tándem son longitudes de ADN que ocurren dentro o fuera de la secuencia codificante de un gen. Se ha formulado la hipótesis de que explican variaciones de individuo a individuo en funciones neurológicas complejas y pueden actuar como “botones de ajuste” para modular la expresión génica. Las repeticiones en tándem pueden afectar la función CACNA1C, incluso cuando la región codificante del gen en sí no contiene mutaciones.

La mayoría de los estudios genéticos se centran en cómo las simples sustituciones de letras en el código de ADN causan enfermedades. Sin embargo, 15 años después de que se mapeara el genoma humano, las regiones del genoma humano aún están en gran parte inexploradas, ausentes o poco estudiadas, dice Kingsley. En particular, las regiones grandes de secuencia repetida pueden ser difíciles de propagar en bacterias y ensamblarse correctamente. Muchas de estas regiones también varían sustancialmente entre individuos y pueden contribuir a rasgos fenotípicos clave y susceptibilidades a enfermedades en humanos y otros organismos.

Después de identificar una gran discrepancia entre el genoma de referencia humano estándar y los niveles de lecturas de secuencia de ADN provenientes de un gen clave del canal de calcio vinculado previamente a la enfermedad psiquiátrica, los colegas de Kingsley Janet Song y Craig Lowe llevaron a cabo más estudios de 181 líneas celulares humanas y muestras de tejido cerebral postmortem. Encontraron extensos tramos de ADN -de diez a cien veces más largos y más complejos de lo esperado- que contenían muchos pares de bases de nucleótidos diferentes incrustados en una región no codificante del gen CACNA1C.

Las diferentes versiones de las secuencias altamente repetidas mostraron diferentes habilidades para activar la expresión génica y estaban estrechamente vinculadas a los marcadores genéticos de la enfermedad bipolar y la susceptibilidad a la enfermedad de la esquizofrenia en los seres humanos. Tales “variantes ocultas” pueden iluminar el riesgo de enfermedad psiquiátrica entre pacientes cuyo perfil de ADN no es notable, dice.

Kingsley considera que clasificar a los pacientes basándose en sus repeticiones puede ayudar a identificar a los que tienen más probabilidades de responder a los medicamentos existentes del canal de calcio. Estos medicamentos han producido resultados mixtos hasta la fecha, señala, y se necesitan más estudios para aclarar si los pacientes con una variación genética de CACNA1C tienen demasiada o muy poca actividad del canal de calcio. “Esperamos que la selección de medicamentos basada en genotipos conduzca a mejores tratamientos futuros“, dice.

Kingsley asegura que las grandes matrices estructurales que se encuentran en el gen CACNA1C son únicas para los humanos, lo que plantea la cuestión de si derivamos una ventaja evolutiva de esta secuencia genética expandida, a pesar de que aparentemente aumentó nuestra susceptibilidad a la enfermedad neuropsiquiátrica.

Su equipo planea estudiar los efectos sobre la diferenciación neuronal, la excitabilidad celular y la formación de circuitos cerebrales para agregar y eliminar matrices repetidas completas de CACNA1C en modelos animales y células cultivadas.