Un equipo internacional de investigadores dirigido por un científico de la Escuela de Medicina de la Universidad Case Western Reserve ha descubierto un mecanismo novedoso en el que una proteína -neuregulina 3- controla cómo se liberan los neurotransmisores clave en el cerebro durante la esquizofrenia. La proteína es elevada en personas con esquizofrenia y otras enfermedades mentales graves, pero el estudio es el primero en investigar cómo causa una enfermedad mental tan grave.

En un estudio publicado en la edición actual de Proceedings of the National Academy of Sciences, neurocientíficos de todo el mundo utilizaron técnicas genéticas, electrofisiológicas, bioquímicas y moleculares para descubrir la función de neuregulin 3. Descubrieron que suprime un complejo proteico requerido para la adecuada comunicación neuronal.

El equipo de investigación incluyó a 15 neurocientíficos de la Escuela de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Louis Stokes Cleveland, la Universidad de Augusta de Georgia, además de la Universidad de Nanchang y la Universidad Médica de Guangzhou de China.

Ciertas variaciones en el gen que codifica la neuregulina 3 se consideran factores de riesgo para la esquizofrenia. El nuevo estudio ayuda a explicar por qué neuregulin 3 es fundamental para la enfermedad. “Hemos identificado una función novedosa de un gen de susceptibilidad a la esquizofrenia, neuregulin 3, que proporciona información sobre los mecanismos celulares de este desorden devastador y podría conducir a nuevos objetivos terapéuticos“, dijo el autor principal Lin Mei, PhD. Mei es profesora y presidenta del departamento de neurociencias en la Escuela de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. Al comprender cómo actúa neuregulin 3 en el cerebro, los investigadores podrían concebir medicamentos para restaurar su función durante la esquizofrenia.

La esquizofrenia afecta a casi 1 de cada 100 adultos estadounidenses y no se comprende bien, dice Mei. Es difícil separar las muchas proteínas y neurotransmisores interrelacionados detrás de la enfermedad. El estudio de Mei describe un mecanismo previamente desconocido que se encuentra en las neuronas afectadas por la esquizofrenia.

En el nuevo estudio, los investigadores mutaron el gen que codifica neuregulin 3 en ratones, pero solo en ciertas poblaciones de neuronas. Cuando mutaron Neuregulin 3 en neuronas que ayudan a activar el cerebro, llamadas neuronas piramidales, los ratones genéticamente modificados mostraron un comportamiento consistente con la esquizofrenia. Tenían audición y reflejos saludables, pero estaban inusualmente activos. Tuvieron problemas para recordar y circular por laberintos. En las interacciones sociales, los ratones evitaban a los extraños. Los experimentos no solo respaldaron el papel de Neuregulin 3 en la esquizofrenia, sino que también ayudaron a definir los tipos de neuronas involucradas.

Mediante el estudio de muestras cerebrales de los ratones, los investigadores aprendieron cómo funciona neuregulin 3 a nivel celular. Descubrieron que inhibe el ensamblaje de un complejo de proteínas en las sinapsis, el lugar donde se comunican las células nerviosas adyacentes. Las neuronas necesitan que el complejo, llamado SNARE, transmita ciertos neurotransmisores entre sí. En particular, el complejo SNARE ayuda a las neuronas a transmitir el glutamato, el neurotransmisor “excitatorio” más común en el cerebro. El glutamato ayuda a activar las neuronas y es esencial para el aprendizaje. Los desequilibrios de glutamato pueden causar síntomas esquizofrénicos.

Las personas con enfermedades mentales graves como esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor tienden a tener niveles más altos neuregulin 3. Los investigadores imitaron los niveles de proteína encontrados en los cerebros de los esquizofrénicos al elevar neurregulin 3 en neuronas cultivadas, y encontraron que los niveles más altos de neuregulin 3 suprimen la liberación de glutamato. Las células con altos niveles de neuregulin 3 no pudieron formar complejos SNARE de forma adecuada. Demasiada proteína inhibidora impidió la formación del complejo y suprimió los niveles de glutamato en las células cerebrales. Los investigadores concluyeron que la neuregulina 3 es fundamental para la transmisión adecuada de glutamato en el cerebro.

Según Mei, los hallazgos son particularmente intrigantes porque muestran que neuregulin 3 funciona de manera diferente que otras proteínas en su familia. Neuregulin 1, por ejemplo, activa un conjunto completamente diferente de proteínas en otros tipos de neuronas. El mecanismo que el equipo de Mei descubrió para neuregulin 3 es incluso distinto de otros roles descritos anteriormente para la proteína.

Dijo Mei, “en biología del cáncer, neuregulin 3 estimula otro gen de riesgo de esquizofrenia llamado ErbB4. Sin embargo, inesperadamente, encontramos que neuregulin 3 en el cerebro no puede actuar mediante la activación de ErbB4. Más bien, regula la liberación de glutamato, y esta función novedosa no no requiere ErbB4 “.

Los hallazgos sugieren que neuregulin 3 podría servir como un nuevo objetivo terapéutico para ayudar a tratar la esquizofrenia u otras enfermedades mentales. Los medicamentos que se dirigen a neuregulin 3 podrían ayudar a restaurar los niveles de glutamato en ciertos tipos de neuronas, un nuevo enfoque para el tratamiento de la esquizofrenia. “La identificación de un nuevo mecanismo de acción es un requisito previo para la comprensión de un trastorno y para el desarrollo de intervenciones terapéuticas”, dijo Mei. “Por supuesto, el camino puede tardar mucho en llegar, pero estamos en camino”.